超濾膜在中藥分離純化中的應用

　　膜分離技術在提取中藥有效成分中的應用

　　中藥通常含有生物堿、黃酮類、苷類、蒽醌酮類、蛋白質、多糖、鞣質、樹脂、淀粉等，化學成分非常復雜。研究表明中藥的活性成分分子量一般不超過1000，而無活性成分的分子量大多在50000以上。傳統的中藥提取生產方式，表現出很多自身難以克服的不足和缺陷，己不能適應現代制藥技術的發展及患者對藥品質量的要求。

　　膜技術與常規的離心分離、沉降、過濾、萃取等方法相比，具有明顯的潛在優勢：可連續生產，分離效率高，有效成分保留率高；膜分離過程沒有相變，具有節能、高效特點，且無二次污染；操作過程一般比較簡單，經濟性好；可在常溫下連續操作, 特別適用于熱敏性物質的處理。可有效地克服無效成份量大而有效成分量低等共性缺點，將中藥制成品質精良、療效顯著的現代制劑。

　　1、超濾膜在中藥液體制劑生產中的位置

　　在中藥液體制劑生產過程中，膜分離技術主要用于二個生產位置，一是用在提取液除雜分離工序，二是用在制劑除雜（除熱源)分離工序。確定工藝位置時，要考慮物料、膜材、藥質要求和生產過程特性要求及影響。超濾膜具有代替冷沉和醇沉除雜的功能，提高收率縮短生產周期。

　　2、超濾膜分離工藝條件的選定

　　膜工藝位置選定后，將根據膜材結構特點、屬性、功能特征等選膜材；根據藥品物料分子結構、化學性質、流變學特性要求等選膜組件形式；根據試驗數據，藥品質量等要求選膜級別; 根據工藝流程和驗證要求配置系統。常用的UF有卷式膜、管式膜、中空纖維膜、板式膜等。

　　2.1、物料、膜材特性及影響

　　1)、提取液成分和膜材影響超濾質量及效率。生產試驗中發現同一工藝參數藥液過同級別膜，膜材不同時透過率不同( SHL品種PES透過率為91%、CA為96%)；試驗中還顯示同級別膜過濾酚酸類金銀花提取液過濾速度大于木脂素類連翹提取液，連翹提取液過濾速度大于黃酮類黃芩提取液。另有試驗數據顯示PS超濾膜對生物堿類分離成分透過率影響明顯，即用1萬分子量CA膜超濾枳實藥液時辛弗林透過率為99%，用PA膜超濾辛弗林透過率為33.3%。揮發油成分在過1萬分子量PS、CA膜時，透過率僅為11.6%和17.53%，而超濾有機酸、單萜苷和環烯醚萜等成分時透過率可達到94%以上，用1萬分子量CA。膜過濾牡丹皮的丹皮酚類成分時透過率僅能達到53.1%，說明藥液成分及膜材影響有效成分的透過率，藥物分子量與膜分子量不是對稱概念。

　　2)、新膜和不同膜材吸附性不同。試驗數據顯示1萬分子量PS膜材超濾黃芩藥液時，首次黃芩苷收率為53．8%，二次黃芩苷收率為71.8%，三次超濾時黃芩苷收率為80.6%，以后逐次增加收率；2萬分子量CA膜材中空纖維膜首次超濾黃芩藥液黃芩苷收率為93.7%，二次超濾時收率為95.2%，以后逐次增加收率。

　　2.2、生產工藝過程要求及影響

　　由于產品生產中會遇到單復方制劑提取料液的濁度、PH 高低、熱變溫度及時間、濃度、粘度、導電性、金屬離子、通量透過速率、壓力、過濾時間、膜清洗、再生時間和精濾前預處理水平等影響，這些都將直接影響到膜組件及過濾器選用。

　　2.2.1、超濾前預處理

　　規模化提取液的預過濾可選用0.65-1.2μm錯流微濾膜，或直接選用2-7萬左右分子量無機膜進行超濾。

　　2.2.2、濃度對料液通量透過速率、截留率的影響A產品生產中超濾藥液的通量與壓力關系曲線如下，(圖1)為膜壓力對S－L藥液(1.5mg/mL)通量影響曲線，即0.3MPa壓力前通量增加，隨后開始降低，總通量與膜面成正比; (圖2)為膜壓力對SH、HQ藥液(0.8mg/mL，12mg/mL) 通量影響曲線，SH藥液膜通量與壓力           成線性關系，HQ藥液高通量僅在0.25MPa壓力前成線性關系，其后壓力增加但通量增加不多。

　　2.2.3、料液PH值(離子強度)對料液通量的影響

　　(圖3)顯示料液PH值對料液通量有影響，藥液PH值變化會導致一部分料液發生化學變化和溶解性，比如HQ是堿溶物藥液，PH值低時則通量降低(同時截留率增加)，酸溶物料其過濾特性與HQ相反。

　　2.2.4、溫度對料液透過速率、截留率的影響

　　由(圖4)和(圖3)可以看出，料液溫度增高藥液通量透過速率提高，截留率則降低。普通膜對料溫的適應范圍4～35℃，耐溫膜可以達到50～70℃或更高。料液溫度低時粘度增加通量也隨之下降；還有些含有酯類成份多的藥液在4℃以下時開始凝聚成聚合物，并從料液中“析出”，一些可溶性體開始變成半不溶物體料液這些物理特性會影響藥液截收率，使酯類和極性小的藥液不易過濾分離。

 

　　2.2.5、超濾時間及再生(浸泡)時間對通量的影響

　　膜通量的變化常常伴有膜的污染、劣化問題、通量和截留率的變化。藥液過濾及再生時間(通量)與膜材組件型式、料液潔凈理化指標參數等有直接關系，PC材質的親水膜水溶液則易通過且不易污染，若藥液中雜質或粘稠物較多，過濾面積較小流量又大，濾膜通量則會在很短的時內迅速降低，初濾后藥液進入UF一般可運行3h左右，HQ藥液等壓和不等壓對通量的影響見(圖5與圖6)，料液通量等壓下運行一般在0.5h后開始下降;UF清洗再生時，要考慮膜材、污染物和清洗劑特性，用0.1%～0.15%NaOH 溶液清洗超濾膜的再生時間一般不應少于6h，否則易影響膜的使用壽命和截留、通量和效率。

　　生產及試驗數據顯示，提取工序使用2～7萬左右分子量超濾膜，可去除大部分不溶性雜質；在液體制劑工序使用0.5～2萬左右分子量超濾膜可去大分子等雜質及熱原，中藥成分類別和膜材料等因素對中藥成分透過率及通量有明顯影響。

　　膜分離技術在中藥產業中的應用主要涉及以下幾個方面：提取中藥有效成分，制備中藥注射劑、中藥口服液、中藥浸膏、中藥藥酒等。

　　1、提取中藥有效成分

　　用膜分離法提取中藥中的活性物質，可克服常規方法提取率低，消耗大量有機溶媒，操作復雜的缺點。對于幾千分子量以上的中藥成分采用超濾膜分離技術進行濃縮，濾除藥液中水分和小分子量雜質可達到節省能耗提高藥品純度的效果。

　　2、制備中草藥注射劑

　　應用膜分離技術除雜、除菌、除熱原，無需高溫或其它化學方法，在常溫下進行，效果好，完全能達到藥典要求。采用超濾膜去除中藥注射劑中的熱原，可縮短生產周期，且大大提高產品穩定性。由于中藥液中藥效成分，如黃酮類、生物堿類、總昔類等成分，其相對分子質量都在1000以下，因此超濾膜并不會截留藥液中的有效成分，在熱原去除的同時，還可以相應增加產品收率，比用活性炭等吸附劑吸附除熱原、高溫消毒除熱原的傳統方法優越許多。注射劑使用超濾除熱原除菌是最適合的，可以使產品達到靜脈注射劑的質量標準。

　　3、制備中藥口服液

　　將膜技術用于口服液的制備，可以省去醇沉、水沉、濃縮、過濾、冷沉、滅菌等工序，大大節省了工時，縮短了生產周期，尤其是避免了因加熱滅菌，而出現的絮狀沉淀。與采用傳統工藝制備的成品制劑相比，超濾法不僅能夠更好地除去雜質，并能有效地保留原方配伍成分，有效成分損失較少，成品穩定性優于傳統產品。

　　4、制備中藥浸膏

　　先將中藥材用水煎煮，提取有效成分，再經過過濾、濃縮、干燥，制成片狀或丸狀等劑型。所得的制劑中，常含有大量雜質，如淀粉、多糖、蛋白質、樹脂、粘液質等，使得浸膏制劑存在崩解緩慢、服用量大等缺點。用膜技術制備的中藥浸膏，可以克服采用傳統方法所制備的中藥浸膏制劑崩解緩慢的缺點，縮小后浸膏的體積為原來的20%-30%，使各種內服固體劑型藥量減少，同時可提高浸膏中有效成分的含量。

　　5、制備藥酒

　　膜分離技術用于藥酒生產可提高藥酒的澄明度，采用膜分離技術進行制備中華鹿龜神酒的工藝研究，研究表明:采用膜分離技術制備中藥勾兌酒，對提高成品酒的內在質量、穩定性和澄明度有良好效果，提高了中藥保健酒的質量、營養及功能。

　　膜分離技術在中藥生產中的應用展望

　　膜分離技術是對傳統分離技術的一次革命，它應用于中藥現代研究中具有許多傳統方法無法比擬的優點，在濾除雜質，提高注射用水質量，改變傳統中藥生產工藝，提高中藥制劑質量，減少服用劑量，提高生產效率，低環境污染等方面起到了積極的作用，為中藥有效部位的篩選提供了新的模式和途徑，具有良好的應用前景。隨著中藥現代化研究的不斷深入，適用于中藥特殊要求的膜材質和膜成套設備的研究開發，膜分離技術中存在的問題將得到很好的解決，膜分離技術必將推動中藥生產工業的發展，為社會帶來巨大的經濟效益和社會效益。